多発性硬化症とはどのような病気ですか？ 多発性硬化症の症状は？

多発性硬化症は、中枢神経系の慢性疾患で、脳と脊髄の神経線維が侵されます。

先進国では、主に若年層における早期障害の最も一般的な原因の1つです。

全世界で約250万人が罹患しています。 多重性硬化症＝SM（略語を使用）

女性の罹患率は男性の最大3倍で、発症のピークは25歳から35歳ですが、小児期に診断されることもあります。

多発性硬化症は地理的に特異な分布をしており、北欧の人々、いわゆる白人に多く、赤道付近の南の地域や黒人の人々には非常にまれである。

最近の世界的な人口移動により、ある国から別の国へ移動する際の多発性硬化症の発症リスクについて興味深い情報が得られました。 15歳以前の移動は、その人が育った国のリスクに対応し、15歳以降の移動は、その人が移住した国の統計に対応するリスクとなっています。

多発性硬化症の発症理由を完全に解明するような直接的な原因は、まだ明らかになっていません。 免疫系の誤作動によって引き起こされると考えられています。 その原因は、遺伝的、環境的な多くの誘因によって引き起こされる可能性があります。

環境的な要因としては

• 緯度
• 未治療で再発した感染症（最も一般的なのは、伝染性単核球症の原因となるエブスタイン・バー・ウイルス）
• ストレス
• ビタミンD欠乏症
• 喫煙
• 性ホルモンの変化（特に産後）、これは女性における発症率の高さを説明することができる。

多発性硬化症は先天性の病気ではなく、遺伝子が病気を伝えることは証明されていません。 しかし、遺伝が関与しています。

その証拠に、多発性硬化症の家系では発症率が高くなっています。

第一度近親者では、多発性硬化症と診断されるリスクは、この病気のない家族の10倍から50倍となります。

一卵性双生児の一方が多発性硬化症と診断された場合、もう一方の双子の発症リスクは最大で30%になります。

この病気の性質についてさらに説明するために、いくつかの聞き慣れない用語を説明する必要があります。

リンパ球

2種類ある。

リンパ球の種類

• Tリンパ球
• Bリンパ球（B-lymphocytes

Tリンパ球は、胸腺や血液、リンパ節に存在する白血球です。

ある種の認識機能に基づいて害虫を識別し、攻撃することができる。 また、他の炎症細胞に助けを求めることもできる。 このようにして炎症が起こる。

Bリンパ球は骨髄で形成され、病原体に遭遇すると血漿細胞となって抗体を形成し、病原体を効果的に破壊することができます。

両方のタイプのリンパ球が、多発性硬化症に関与しています。

自己免疫疾患

自己免疫疾患では、リンパ球が自分の組織を異物と認識し、それに対する攻撃を開始します。

自己免疫疾患では、リンパ球が自分の組織を異物と認識し、それに対して攻撃を仕掛けるのですが、個体発生の過程で、自分の組織を異物と認識するリンパ球のほとんどが破壊され、リンパ節や血液に到達しないようになっています。

厳密に選別されなかったリンパ球は眠らされ、増殖することはできませんが、ある状況下では活性化されます。

先に述べたさまざまな環境要因によって活性化されるのです。

ミエリン

リポ蛋白質は、神経を覆う脂肪分です。

この鞘は、中枢神経系と末梢神経系の両方で神経線維を覆っています。

この鞘が失われると、神経の機能は失われます。

手足などの末梢の神経は、いわゆるシュワン細胞で覆われています。 脊髄や脳では、オリゴデンドロサイトがミエリン細胞を形成しています。

リンパ球は脳や脊髄に移動する

中枢神経系は、血液脳関門によって体の他の部分と隔てられています。 血液脳関門は、ほとんど分子を通さない非常に小さな網目を持つ篩と考えることができます。

脳は最も重要で敏感な器官の一つであるため、このバリアによって、異物や有害物質、特定の薬物が脳に侵入するのを防ぐことができます。 また、不必要な炎症反応も防ぐことができます。

活性化したリンパ球は、サイトカインと呼ばれる炎症物質、具体的にはIL-2、INF-γ、TNF-αを産生します。

これらのサイトカインにより、血管の内皮が変化します。 内皮はより「粘着性」になり、リンパ球はより血管に侵入しやすくなります。 彼らはタンパク質分解酵素を作り始め、血液脳関門をエッチングし、保護機能を破壊して脳や脊髄の組織に侵入します。

ここで炎症反応が引き起こされる。

その後、非特異的なTリンパ球やBリンパ球が壊れた血液脳関門に侵入し、そこに定着して抗体を産生することができる。

Tリンパ球の役割

Tリンパ球の活性化はリンパ節で行われます。 ここでTリンパ球は病原体を提示する細胞と出会い、Tリンパ球の受容体がそれを認識し、攻撃を開始するために活性化します。

自己反応性Tリンパ球の標的は、オリゴデンドロサイトによって形成された神経線維のミエリン鞘である。

ミエリンの主な構成要素はミエリン塩基性タンパク質であり、活性化したTリンパ球はこのタンパク質に反応する。 MBPはEBV、HHV-6、HBVなどと同様の構造を持っている。

すでに体内のリンパ球が活性化され、これらのウイルスに対して標的化されると、Tリンパ球がMBRをウイルスと勘違いして破壊を開始する可能性が非常に高くなります。

呼び出されたサイトカインは、ミエリンを損傷させる毒性メディエーターを産生します。 損傷したミエリンからどんどん有害物質が放出され始め、炎症を促進し、周囲を破壊していきます。

炎症が広がる悪循環が続く。

多発性硬化症の発症におけるBリンパ球の役割

Bリンパ球は、抗体（脳内IgG、通常はオリゴクローナル）、サイトカイン（炎症性TNFα、IL-6、抗炎症性IL-10）を産生し、強力な抗原提示細胞として、多発性硬化症の発症に関与しています。

炎症性焦点の形成

炎症反応はミエリンに向けられるため、炎症床ではミエリンの破壊が起こる。

炎症反応の程度は様々であるが、通常は周囲に広がっており、神経線維は損傷を受けて破壊される。

神経線維、特に軸索が変性するメカニズムは明らかではありません。

しかし、脱髄した神経線維は電流を流す能力を失うことが分かっています。 損傷した神経線維はリンパ球によって認識され、リンパ球はいわゆるパーフォリンを使って神経線維を切断することができます。

プラークと呼ばれる炎症性沈着物の量と分布は、個人差があります。

多発性硬化症に典型的なのは、脳室周辺、すなわち脳室周囲に分布し、ドーソンの指と呼ばれる特徴的なパターンで配列しています。

また、大脳皮質の直下（juxtracortical）、脳の下部の触角の下、または頸髄にも形成されます。

CNSの損傷した神経線維の再生は、残念ながら不可能です。

成長因子が不足し、瘢痕が急速に形成されるため、神経線維の消失は不可逆的である。

損傷したミエリンの修復は、病気の初期段階でのみ可能ですが、新しく形成されるミエリンは薄く、短くなります。 ミエリンの炎症反応と破壊プロセスが繰り返されると、オリゴデンドロサイトが損傷します。 したがって、細胞の再生能力は時間の経過と共に完全に失われていきます。

このプロセスは、患者の永久的な障害につながる。

神経症状の急性発症は、神経経路の脱髄が起こった病変部位に依存し、それによって対応する臨床像が決定されます。

多発性硬化症の初発症状としての視覚障害

多発性硬化症の初発症状として最も多いのは視神経炎です。

視神経炎は通常、片側の視力障害で、目の奥の痛みや目を横に動かすと痛むなどの症状を伴うことがあります。 視神経炎には、眼外と眼内の2つのタイプがあります。

本症例は後眼房神経炎であり、炎症を起こして脱髄した神経が網膜の裏側に位置しています。 このため、眼科的所見と患者の訴えには相違があります。 患者は視野障害、時には目のかすみ、あるいは失明を訴えます。

しかし、眼科医は、眼科検査で眼球機能の明らかな障害を認めない。

眼筋を支配する神経など、他の脳神経も脱髄している場合、患者は複視（すなわち複視）に悩まされることがあります。

めまい、平衡感覚障害、手足の震え、言語障害

小脳が侵されることで、動きの協調性が損なわれます。

手足の震えは、より繊細な動作ができなくなると患者さんは認識します。

小脳の他の部分、いわゆる発達段階にある部分が損傷すると、空間に対する不安感やバランスを保つことの難しさを感じるようになる。

測位障害では、例えば鍵穴に当たらない、物に手が届かない、顔を触ると目に当たるなど、狙いを定めることが不正確であることが症状として現れます。

言語障害では、いわゆる脳内言語や詠唱障害、構音障害、不明瞭な言語があります。

手足の脱力感やしびれ、つまずきの多発など

多発性硬化症のその他の症状として、感覚障害や中枢性麻痺があります。 痙攣に伴う手足の脱力です。 脱力の程度はさまざまで、軽い労作時脱力で、長い距離を歩くときにつまずいたり、ハイキングやスポーツをするときに通常のルートを確保できなかったりすることが経験できます。

最も重い場合は、手足が完全に動かなくなります。

排尿障害と性生活への支障

患者さんにとって、括約筋の機能障害は特に不快なものです。

最も多いのは排尿障害で、いわゆる命令性排尿、つまり突然の尿意と尿漏れの恐れ、排尿不能、頻尿、尿失禁などである。

勃起不全に悩む男性は60％にものぼります。

泌尿器科・神経科疾患は、慢性神経疾患患者のQOLを低下させる最も深刻な要因のひとつです。

消化器系疾患

嚥下障害（えんげしょうがい）は、口腔内の内容物（水分や食物）を肺に誤嚥（ごえん）してしまう重篤な症状です。

また、腹部の漠然とした感覚や痙攣、痛みを伴うことも多く、腸の機能や運動機能の低下と関連し、便秘、下痢、排便困難、排便が十分にできないことも少なくありません。

多発性硬化症におけるメンタルヘルスと感情的な困難について

多発性硬化症と診断された後、患者さんはショックを受けています。

医師は、自分がどのようにして病気を引き起こしたのか、自分の人生で何を間違えたのか、病気を受け継いだわけでも、病気にかかったわけでもないことを、正確に説明することができません。

しかし、進行が早く、長期間の治療が必要であること、治療しても完治せず、進行を遅らせるだけであることを知らされる。

そして、インターネットのポータルサイトで、診断から間もなく車いす生活になった若者の体験談を目にすることも多い。

一見、難治性のように見える状況でも、不安や抑うつ、感情の起伏が生じる。

病気の後期には、認知障害、思考、記憶、行動の困難が進行します。

また、発症当初から患っている病的な疲労が状況を悪化させる。

多発性硬化症では、暑い時期に疲労が悪化するのが特徴で、気温の上昇に耐えることが非常に難しくなっています。

病気の進行をより効果的にモニターし、多発性硬化症の障害と症状の重さを定量化するために、いわゆるKurtzke Disability and Severity Scale（EDSS）が開発されました。

この尺度は、7つの機能的な神経システムの障害を評価するものである。

これらのシステムとは

• 視覚
• 運動
• 体幹機能
• 小脳機能
• 括約筋
• 感覚障害
• 認知機能
• 疲労

医師は、EDSSの値から、どのような治療を行うかを決定します。 病気がどの程度安定しているか、治療を行っても進行していないかなどを見ます。

多発性硬化症の早期診断の基本は、特徴的な症状を持つ患者を早期に発見し、必要な検査をスケジュールして、脱髄疾患の専門施設の一つに患者を派遣することである。

磁気共鳴画像法

脳と脊髄の磁気共鳴画像（MRI）は、最も明確な検査の1つです。

この画像検査では、プラークと呼ばれる脱髄性病変が観察されます。

脳室周辺、大脳皮質下、脳幹、小脳、視神経、脊髄など、脳の典型的な部位に高輝度（発光）巣が多数認められます。

造影剤であるガドリニウムを投与した後、病変部の脱色を観察することが重要です。 このいわゆる病変部の増強は、新鮮な病変を示します。 これは、病気や発作の鋭さを示すことになります。

腰椎穿刺

脳脊髄液の検査は、診断に不可欠なプロセスです。

腰椎穿刺によって採取されます。

特に若い患者さんはこの検査を怖がりますが、拒否すると診断が遅くなり、治療が進まなくなります。

経験豊富な神経科医が行う、比較的簡単な侵襲的処置です。

所要時間は約5～10分で、患者さんの部屋や診察室で行うことができます。

術後は、24時間の水平体位での安静、十分な水分補給、カフェイン入りの飲料や錠剤の摂取など、腰椎後の養生を行うことが重要である。

生化学的および細胞学的な基本像に加えて、溶解液の実験室評価により、等電点集束（IEF）による髄腔内免疫グロブリン（IgG）合成の証拠が得られる。 この検査は、非特異的ではあるが、多発性硬化症の患者の90%以上で陽性となる。

重要なのは、リンパ球にのみ存在し、血清には存在しない少なくとも2つのオリゴクローナルIgGバンドが存在することである。 これは、CNSにおけるリンパ球の活性の増加を示す。

多発性硬化症の確定診断は、いわゆるマクドナルド基準を満たす必要があります。

この基準は、2017年に改訂され、病気の進行を示す空間的・時間的播種と呼ばれる病態が記載されています。

空間的播種とは、MRI検査で明確に定義された場所に新しい脱髄病変が存在することを意味します。

時間的な播種とは、新たな脱髄病変が存在するが、炎症も起きている状況を示す。

McDonald基準の新しい定義では、経時的播種にリカー所見、すなわちオリゴクローナル成分や免疫グロブリンG型（IgG）の髄腔内合成が陽性であることを含める。 この所見は、CNSに炎症が存在することを示唆するものでもある。

一方、多発性硬化症の診断を確定または除外する100％信頼できる検査は存在しないことに留意する必要があります。

誘発電位の検査

臨床的に沈黙している中枢神経系病変を発見するために用いられる客観的かつ非侵襲的な診断法です。

誘発電位は、末梢にある明確な刺激に対する中枢神経系の反応である。

神経経路を介した興奮や情報の伝搬の質を反映する。

次のようなタイプが区別される：

• 視覚 (VEP)
• 体性感覚(SEP)
• 聴性脳幹（BAEP）
• 運動誘発電位(MEP)

多発性硬化症では、神経経路を通る興奮の伝導が遅くなったり、完全に遮断されたり、典型的な波形の形が変化したり、消失したりすることが所見となります。

多発性硬化症の鑑別診断

脳の脱髄性変化を伴う多発性硬化症以外の疾患は数多くあり、経過や症状において多発性硬化症に類似・模倣することがあります。

多発性硬化症の正しい診断の結論は、これらの最も一般的な疾患の除外を含んでいます：

• 腫瘍随伴症候群
• 脳または脊髄の腫瘍
• 中枢神経系リンパ腫
• 頸部または胸部脊髄の圧迫を伴う疾患
• 動静脈血管奇形
• 神経ボレリア症
• 中枢神経系血管炎
• 関節リューマチ
• 遺伝性脊髄・脊髄小脳失調症
• 成人期に発症する白質ジストロフィー
• ミトコンドリア病
• 脳卒中
• ビタミンB12および葉酸の欠乏
• セリアック病
• B型肝炎
• ファブリー病
• 甲状腺機能障害
• 血液疾患（血友病、モノクローナルガンマ症、抗リン脂質症候群など）
• 外傷性脱髄

多発性硬化症の臨床経過において、臨床的孤立症候群と確定的多発性硬化症は区別されます。

臨床的孤立症候群（CIS）は、神経症状の最初の発作、最初のエピソードであり、障害に起因する部位の脳および脊髄の中枢に影響を及ぼすCNSの脱髄性病変によって引き起こされます。

この最初の症状は、少なくとも24時間続く必要があります。

CISを早期に発見し、できるだけ早く治療を開始することが非常に重要です。

確定型多発性硬化症は、経過によっていくつかの型に分けられます。

1.再発寛解型多発性硬化症（RRSM：Relapsing-Remitting form of multiple sclerosis）

約85％の症例で発症する。

急性期治療（多くは副腎皮質ホルモン療法）により症状が消失した後、臨床症状が完全にあるいは十分に改善されます。 その後、症状のない期間が様々な長さで続きますが、これを寛解と呼びます。

このように、発作と寛解期が交互に繰り返される段階は、およそ10～15年続きます。

その後、二次性慢性進行型（SPSM）に移行することもあります。

2.二次性進行型多発性硬化症(SPSM)

1回の運動失調の後、不完全な寛解しか起こらず、徐々に臨床症状が悪化し、個々の神経領域の障害が深くなり、患者さんの障害が顕著になる（EDSSの数値が上昇する）。

SPSMの診断は、RRSMの初期経過の後、進行性の悪化の有無に基づき遡及的に行われる。

3.一次進行型多発性硬化症（PPSM)

約10％の患者さんが、発症から持続的な臨床症状の悪化を経験します。

その経過は、発作のない、すなわち、悪化とその後の静止の期間のないものである。

多発性硬化症と妊娠

多発性硬化症は通常、生殖期のピークにある若い女性が罹患します。 したがって、患者さんが妊娠の経過について心配するのは当然です。 この病気は妊娠、生後6ヶ月、授乳にどう影響するのでしょうか？

多発性硬化症の治療と妊娠の相性や、健康な新生児を出産できるかどうかが、大きな疑問のひとつです。

多発性硬化症そのものが、妊娠中の合併症のリスクを高めるわけではありません。

したがって、多発性硬化症の患者さんは、計画的な妊娠を優先し、事前に神経科医に相談する必要があります。

以前は、多発性硬化症の患者さんでは、再発のリスクが高まるため、妊娠は推奨されていませんでした。

しかし現在では、妊娠はむしろ病気の進行を防ぐ要因と考えられています。 これはいわゆる胎児子宮免疫寛容によって説明されます。

炎症性Th1リンパ球の活性が低下し、抗炎症性Th2リンパ球の活性が上昇するのです。

多発性硬化症の妊婦では、妊娠期間、胎児の発育、新生児の出生体重に有意な差はありませんでした。 具体的な分娩形態（自然分娩または帝王切開）は、各患者の神経学的および婦人科的所見によります。

硬膜外麻酔の使用は禁忌ではありません。

再発の発生率に関して最も危険な時期は、分娩後3～6ヶ月である。

炎症促進作用のあるプロラクチンが多く、再発の危険性が高まるため、4ヶ月以上の授乳は推奨されない。

産後6ヶ月目からは、妊娠前に服用していたDMTの服用を再開する必要があります。

多発性硬化症とワクチン接種

ワクチン接種は人類の歴史において重要な出来事であり、感染症の予防においてかけがえのない位置を占めている。 したがって、多発性硬化症のような自己免疫的な特徴を持つ疾患において、その使用の適否を問うことは正当な問題である。

そもそも、リスクとベネフィットの考慮がある。

非生存株を含むワクチンの接種では副作用のリスクは高くなく、一方、弱毒生微生物を含むワクチンでは、免疫力が低下している人への感染の可能性がある。

多発性硬化症の治療に使用されるDMTは、ワクチンの効果を低下させたり、感染性合併症のリスクを増加させる可能性があります。

したがって、ワクチン接種は慎重に行うべきであり、患者の状態、免疫プロファイル、疾患活動性を個別に評価する必要がある。 ワクチン接種が必要な場合は、非生存ワクチンを使用することが推奨される。

重篤な再発を起こした場合は、少なくとも4～6週間は寛解期を待つ必要がある。