ファブリー病：この稀な遺伝病の症状はどのようなものですか？

ファブリー病は、人口1万人あたり5人以下の非常に稀な病気です。

このような病気は「希少疾病」と呼ばれます。

人口に占める割合が非常に少ないため、製薬会社から希少疾病の治療薬の研究開発に対する圧力がかからないという欠点があります。

ファブリー病も同様で、原因はわかっているのですが、今のところ対症療法や代替療法しかありません。

ファブリー病はX染色体に関連しており、女性はX染色体を2本、男性はXとYを1本ずつゲノム上に持っています。

この先天性疾患では、大きな多臓器障害がある。

これらは、全身のあらゆる場所にある細胞のリソソーム（酵素を含む小器官）に増加した量で貯蔵されている、グリコスフィンゴ糖脂質の分解における代謝異常によって引き起こされます。

心臓血管系と腎臓の臓器が最も影響を受けます。

スフィンゴ糖脂質とは、簡単に言えば、脂質と糖質の化合物であり、セラミドの誘導体である。

例えば、細胞膜は、スフィンゴ糖脂質によって、より安定で強固な構造になっています。

これらは、主に脳にセレブロシドやガングリオシドとして存在し、その他にも肝臓、脾臓、腎臓、血管など、いくつかの臓器に存在します。

ファブリー病の発症率は約4万人に1人ですが、この数字は過小評価である可能性があります。 稀な疾患であるため、その診断は十分ではありません。 患者さんが亡くなってから診断されることもあります。

この病気はすべての人種と民族に影響を与えます。 男性は女性よりも重症です。 また、男性はより早く診断され、男性は女性ほど病気と長く付き合うことはありません。

この病気は、1898年にドイツの皮膚科医であるウィリアム・アンダーソンとヨハネス・ファブリーが、それぞれ患者の皮膚の変化に気づき、それを血管角化腫と呼んだことから、古い文献ではファブリー・アンダーセン病とも呼ばれています。

例えば、19世紀のBradyは、糖脂質沈着が増加する原因をα-ガラクトシダーゼという酵素の欠陥と説明した。 Kornreichたちは、この酵素の遺伝暗号を解読し、実験室での調製を可能にした。

性染色体Xに関連する遺伝病とは、性染色体Xの長腕にある遺伝子が変異していることを意味します。

この性染色体は、特にα-ガラクトシダーゼと呼ばれるリソソーム酵素を生成するためのタンパク質をコードしています。

これは、X染色体が1本しかなく、それが変異しているためです。 この変異したX染色体は、次の世代であるすべての娘に受け継がれます。

息子は父親からこの病気を受け継ぐことはありません。

一方、娘は、父親の変異したX染色体と母親の健康なX染色体を受け継ぐことになります。

また、2本のX染色体を持つ女性が、突然変異の影響を受けたX染色体を子孫に残す場合、保因者となることがあります。 統計的には、子孫の半分が健康な遺伝子を、残りの半分が突然変異の遺伝子を受け継ぎます。 現実には、偶然に左右されます。

ファブリー病を引き起こすこの遺伝子の変異は、約200種類知られています。

α-ガラクトシダーゼが欠損すると、グリコスフィンゴ糖脂質がリソソームに蓄積され（そのため「リソソーム病」と呼ばれる）、その過剰が体の臓器の構造と機能を損傷する。

リソソーム機能障害に加え、酸化ストレスや細胞内のカルシウムやカリウムチャネルの障害も加わり、栄養の取り込みと出力の間に調節異常が生じ、ダメージを受ける。

その結果、細胞のエネルギー代謝が阻害され、死に至ります。

血管の損傷により、組織への栄養・酸素供給が阻害される。 組織が線維化する。 つまり、機能的な臓器が価値のない、硬くなった線維の塊となる。

ファブリー病の症状は、変異型とα-ガラクトシダーゼという酵素の残存機能に依存するため、臨床像は非常に多様であり、すべての患者さんが同じ経過をたどるわけではありません。

例えば、女性で発症が遅く、軽症の方がいます。

ファブリー病にはいくつかの病型があります。

ファブリー病にはいくつかの病型があり、臨床症状が完全に進行した古典型は男性に多く、非定型型は、腎臓型や心臓型など、1つの臓器系にのみ病変がある亜型である。

ファブリー病の古典型

α-ガラクトシダーゼの活性が正常値の1％未満になると発症するタイプです。

神経症状

手足の縁、特に指にピリピリとした痛み、灼熱感、疼痛を感じるいわゆる「肢体不自由」です。

このような奇妙な感覚の原因は、細い末梢神経線維の損傷です。 患者さんは毎日、あるいは一日中この感覚を経験しますが、気温の高い環境、発熱時、運動時、ストレスや精神的負担がかかる状況下で悪化します。

血管が侵されると血栓が形成され、脳への塞栓の危険性が高まり、頭痛やめまいが頻繁に起こるようになります。

また、血栓が脳の血管を閉塞することで、血液の供給が不足し、虚血となり、突然の脳梗塞のリスクが高まります。 これはファブリー病の生命を脅かすリスクのひとつです。

腎臓の障害

最も深刻な障害のひとつが、腎臓の機能低下（ネフローゼ）です。

20歳を過ぎた頃から、血液や尿に微量アルブミン尿が見られるようになり、腎臓の機能が低下していきます。

正常な腎臓の機能では、腎臓が体内で必要なタンパク質を保存するため、尿中にタンパク質は含まれません。

この疾患は加齢とともに悪化し、腎臓のあらゆる場所、腎細胞、腎尿細管、血管、平滑筋にスフィンゴ糖脂質が徐々に蓄積されます。

このような変化は残念ながら不可逆的で、腎臓の最も重要な単位である糸球体が徐々に失われ線維化する「分節性糸球体硬化症」が起こり、血液中に窒素系老廃物、特に尿素が蓄積される。

最終的には腎不全となり、腎尿細管の硬化と萎縮が起こります。

この段階では、血液透析を行い、最終的には腎臓移植が必要になるように準備する必要があります。 40歳から50歳の間に発症します。

気道の障害

肺や気管支にスフィンゴ糖脂質が蓄積すると、閉塞性疾患となり、安静時や活動時の息切れ、呼吸時の喘鳴、慢性咳嗽、頻回の気管支炎などであらわれる。

心血管系障害

ファブリー病の患者さんでは、血管や心臓の障害が最も多い死因です。 心臓の内膜（内皮）を構成する細胞に、糖脂質が沈着します。

このような心臓の変化は、心筋そのものへの血流障害を引き起こし、労作時に胸骨の後ろが痛む（狭心症）、息切れがする、虚血性心筋障害による 心筋梗塞や死亡の危険性があります。

心筋のリモデリングは、特に左心室が肥大化する肥大型心筋症につながります。 この肥大化した筋肉は栄養要求量が多く、したがって虚血になりやすくなります。

さらに、この筋肉は線維化し、心臓の効率的なポンプ機能を失います。

心臓弁も影響を受け、僧帽弁や三尖弁の逆流や脱落を引き起こします。

不整脈は、20代の若くて活動的な人によく見られるファブリー病の症状で、若い人が原因不明の突然死を起こす危険性が高いです。

これらの患者の5分の1までが、生涯にペースメーカーを埋め込むことになります。

皮膚症状

ファブリー病の最も顕著な症状は、血管角化腫と呼ばれる多数の皮膚の増殖です。 これはイボ状の形成物です。

おへそと膝の間、大腿部、鼠径部、臀部に多く、口の中にもできます。

血管壁が弱くなった皮膚の小さな血管が大きくなってできた赤紫色の小さな点です。 年齢とともに数が増えます。

ファブリー病の患者さんは、皮膚にある汗腺の細胞や、汗腺からの分泌をコントロールする自律神経系に障害があるため、汗をかきにくく、低汗症や無汗症と呼ばれる症状があります。

体温調節ができないため、暑さや寒さに不慣れな患者さんが悩まされます。

胃腸の症状

腸の自律神経節や腹部の血管にスフィンゴ糖脂質が多く沈着することにより、消化器系の障害が早期から現れます。

特に食後など腸の働きが活発になったときに起こる下痢や腹痛、腹部膨満感、吐き気、嘔吐などの症状が現れます。 そのため、運動不足になり、体重が著しく減少します。

眼症状

ファブリー病は、目や視力に大きな影響を与えます。 典型的なのは、角膜の障害で、角膜暈と呼ばれます。

これは、眼科医がスリットランプで検査したときに見える角膜上の螺旋状の形成を特徴とします。

また、すべての患者さんに角膜混濁がみられます。

眼球の血管障害、特に網膜を栄養する血管の障害は、視力障害や失明を引き起こすこともあります。

ファブリー白内障は、被膜下白内障の名称で、水晶体が過剰な脂質による顆粒で詰まるものです。

聴覚の症状

周囲の刺激がないのに耳元で聞こえるタッピング音、ホイッスル音、ハミング音、ブーン音などの不快な音を耳鳴りと呼びます。 聴覚障害の最初の徴候となります。

内耳とその血管の損傷は、難聴へと進行します。 内耳には、聴覚器官のほかに、体の安定を保つ平衡器官があります。

内耳が障害されると、めまいや歩行障害などが起こり、バランスをとることができなくなることがあります。

その他の症状

リンパ管やリンパ節の壁にスフィンゴ糖脂質が沈着し、リンパの流れが悪くなるため、特に下肢にむくみが生じます。 また、体の他の部位に生じることもあり、通常は非対称になります。

プリアピズムとは、性的興奮を伴わない、または性行為後4時間以上持続する痛みを伴う勃起を指す言葉である。

ほぼすべての患者さんのQOLを損なう重要な症状は、心理的な幸福感の低下、うつ病、不安障害、さらには自殺傾向です。

α-ガラクトシダーゼ酵素活性が少なくともある場合、疾患の臨床像が十分に発達していないことがある。 このような形態を非定型と呼ぶ。

この病気は、心臓、腎臓、眼などの1つの臓器が主な疾患です。最初の症状は、古典型よりも遅く、通常は40歳以降に現れます。

ファブリー病は、心臓や脳などの主要な臓器がすでに不可逆的な影響を受けている後期段階で診断されることが多いのです。

このような稀な診断を下すのは難しいことですが、診断の際には留意すべきことがあります。

家族歴に重点を置いた徹底的な身体検査と病歴聴取が重要で、虚血性疾患、心臓発作、腎臓や呼吸器疾患などで若い家族が原因不明の死を遂げたと患者が報告すれば、注意が必要である。

検査は、これらの徴候や症状に焦点を当てる必要があります：

• 皮膚にできる血管角化腫
• 血管拡張症
• 手の乾燥、暑さに弱い
• 目のかすみ、霧、高い視力
• 心臓のリズム障害
• エコー検査での心臓の腫大
• 非収縮性または侵食された弁
• 血中クレアチニンの正常値以上の上昇
• 24時間採尿で総蛋白、ナトリウム、スフィンゴ糖脂質の増加
• 脳の磁気共鳴画像
• 脳血管の血管造影
• 肺と痰の検査（咳き込んだ痰）
• 胃内視鏡検査
• 耳鼻咽喉科検査および聴力検査
• 血算・血中生化学検査
• 尿沈渣検査
• 心理・精神カウンセリング

臓器バイオプシー

組織学的検査と呼ばれる、組織を採取して顕微鏡で検査する方法です。

ファブリー病では、主に皮膚、腎臓、胃、心臓、肺からサンプルを採取します。

細胞内に蓄積されたスフィンゴ糖脂質の量を測定します。

酵素活性の検査

ファブリー病で不活性なα-ガラクトシダーゼAという酵素の活性を調べます。

血漿や血球から検出されます。

最も新しい酵素検査は、蛍光法です。

遺伝学的検査

遺伝学的検査は、Xq 22遺伝子の変異を検出することを目的としています。

診断された時点で、他の家族の遺伝子検査も行うことが重要で、これにより診断と治療が大幅にスピードアップします。

また、子供が生まれる前に遺伝子変異を探すことも可能です。 これを出生前診断といいます。

羊水中に浮遊する胎盤の一部である絨毛からDNAを採取し、赤ちゃんの遺伝情報を調べます。 羊水を採取する羊水穿刺は、妊娠14週目に、男の子だけに行われます。

ファブリー病の典型的なタイプは、小児期のかなり早い時期に発症し、最初の難病を発症する患者さんの平均年齢は3歳から10歳といわれています。

手足の感覚鈍麻から始まり、発汗の減少、暑さに弱い、頻度の高い発熱、皮膚の成長、視覚障害などがみられます。

腎臓病は重症化する傾向があり、腎臓病は早ければ20〜30歳代で始まります。

40歳前後になると、心臓病や神経症状が現れます。

この年齢では、腎不全のため、すでに血液透析を受けている患者さんもいます。

最も多い死因は心筋梗塞で、次いで心不全、突然の虚血性脳卒中です。

対症療法や最新の診断法、遺伝子解析のおかげで、患者さんは高齢まで生きられるようになりました。

男性の平均生存期間は50-60年で、女性は障害が軽いため60-70歳まで生きられるといわれています。