筋萎縮性側索硬化症（ALS）：最初の症状と原因は？

筋萎縮性側索硬化症は神経変性疾患のひとつであり、神経細胞の減少を主な特徴とする。 運動ニューロン疾患（MND）として知られる広範な疾患群に属する。

筋萎縮性側索硬化症 - ALS

筋萎縮性側索硬化症（ALS）およびその様々な変異型に加えて、以下の疾患がこのグループに属する：

• 脊髄性筋萎縮症（SMA）
• 球脊髄性筋萎縮症（BSMA）
• ポリオ後症候群

脊髄前角および脳幹の運動ニューロンが主に冒される。

運動ニューロンは脊髄にある大きな神経細胞で、脳、特に大脳皮質からの神経経路によって到達する。 運動ニューロンは、いわゆる運動単位が始まる場所である。

運動単位は、運動ニューロンとそれを支配する一本の筋繊維からなる。
神経と筋の間に接続がなされる-シナプスである。
このシナプスは神経筋円板と呼ばれる。
これらの構成要素はすべて、私たちが行うすべての運動を行うために必要である。

皮質脊髄路の神経細胞（ニューロン）と錐体路の神経細胞（両神経路とも運動を制御する-運動制御を担当）も変性の影響を受ける。

眼輪筋と括約筋の運動ニューロン（排尿や便の排出をつかさどる）だけが助かる。

ALSは一般的な病気ではない。

人口10万人あたり年間5例程度である。 女性よりも男性に多く、発症のピークは人生の後半、6～7歳代である。 しかし、もっと早い時期に発症することも珍しくない。ALSと新たに診断された患者の5％は30歳未満である。

興味深いことに

筋萎縮性側索硬化症は最も一般的な変性運動ニューロン疾患である。

有名な著名人、最近ではALS患者として最も長生きしたスティーブン・ホーキング博士によって悪名高い病気となった。 彼は2018年3月に76歳で亡くなった。

しかし、この病気はルー・ゲーリッグ病など他の病名でも知られている。

ルー・ゲーリッグは1923年からニューヨーク・ヤンキースで活躍し、36歳で引退した。 その2年後、この病気は彼の命を奪った。

しかし、ゲーリッグが野球場に立つ100年近く前に、この病気はフランスの神経学者で解剖学者のジャン＝マルタン・シャルコーによって初めて報告されていた。

そのため、ALSは特にヨーロッパの文献ではシャルコー病と呼ばれている。

このフランス人医師は「近代神経学の父」と呼ばれている。

多発性硬化症、パーキンソン病、催眠とヒステリーに関する著作など、多くの神経疾患を記述した。 15以上の神経疾患が彼の名前と関連している。

ALSは散発型と家族性に分けられるが、散発型の方が一般的で、ALSと診断された患者の90～95％を占める。

家族性ALSは散発性ALSより平均10年早く発症し、発症時には運動ニューロンの半分以上が失われている。

どちらの場合も、遺伝子が重要な役割を果たしている。

これまでに、約20の遺伝子がALSの発症に関与していると報告されている。

最も重要な変異は3つの遺伝子、すなわちSOD1、TDP-43、FUSである。

他の神経変性疾患と共通する特徴は、神経細胞や脳グリア（脳の神経細胞に栄養を与え保護し、神経伝達物質の伝達と再取り込みに関与する細胞）にタンパク質粒子が蓄積することである。

運動ニューロンは神経系で最も大きな細胞であるため、タンパク質の必要量が最も多く、相対的に過剰になると変性が早まる。

例えば、SOD1遺伝子に変異があると、機能しないタンパク質が形成され、細胞内に蓄積される。 このような細胞内の過剰な粒子は、正常な生命プロセスと機能を制限し、酸化ストレスに対抗できなくなる。 これにより、早期の死が早まる。

ALSのもう一つの原因は、グルタミン酸という物質とその神経細胞に対する毒性である。

グルタミン酸は血液と脳組織間のカリウムイオンの移動に関与する主要な分子であり、このプロセスを通じて、細胞間の神経興奮の伝達に重要な役割を果たし、それによって神経系全体に情報が行き渡る。

これらの分子（神経伝達物質と呼ばれる）を通して、脳は手に「自分で起きろ」と「命令」することができる。

グルタミン酸の代謝、輸送、貯蔵に異常が生じると、グルタミン酸は細胞の周囲に蓄積し、その濃度が高くなると神経細胞に対して毒性を示す。

その毒性は、神経細胞上の受容体が長時間活性化されることで構成され、細胞は脱分極状態に陥り、カルシウムを細胞内部に放出し続ける。 細胞内の高濃度のカルシウムもまた毒性である。

細胞の生命機能におけるその他の欠陥に加えて、フリーラジカルが蓄積し、細胞死が起こる。

その他の原因には以下のようなものがある：

• ミトコンドリア（細胞が呼吸する小器官）の構造異常
• ニューロフィラメント（神経の構成要素）の機能障害
• イオンポンプ（特にナトリウム・カリウム交換体）の機能障害
• 神経間、特に軸索という長い突起を介した輸送障害
• 炎症性サイトカインなどの作用

環境因子も神経細胞死の開始に重要な役割を果たすと考えられるが、危険因子はまだ明確に特定されていない。

これまでに知られている大規模な研究では、外的毒素、反復性頭部外傷、過度の身体的ストレス、喫煙がALSの発症に及ぼす影響は確認されていない。

この病気は主に、進行性の筋力低下と麻痺の発現によって現れる。

麻痺には弛緩性麻痺と痙縮性麻痺がある。

その区別は、麻痺が中枢神経系（すなわち、脳または脊髄）の損傷によって引き起こされるのか、それとも末梢（脊髄から筋肉に走る神経）の損傷によって引き起こされるのかによってなされる。

中枢神経系に障害がある場合は、痙性麻痺と呼ばれる中枢性麻痺が起こり、筋硬直、筋萎縮、高い腱-筋反射、陽性刺激性錐体現象が特徴です。

末梢の神経が侵されると、筋力低下と筋萎縮もみられるが、四肢は弛緩している（雑巾を絞ったような状態）。 反射は不明瞭で、多数の細かい筋痙攣（fasciculations）がみられる。

ALSでは、中枢性運動ニューロンと末梢性運動ニューロンが侵されることが多いため、混合性麻痺が起こる。

痛みを伴う筋肉の痙攣（けいれん）もよくみられる症状で、主に手足の筋肉に起こる。

健常人のけいれんとは部位が異なり、例えば労作後にふくらはぎがけいれんすることは健常人でもよくある。

ALSのけいれんは、大腿部、腹部、頸部、舌などの非典型的な場所に限局して起こる。

筋力低下そのものがけいれんに数年先行することもある。

患者によっては、いわゆる咬筋症候群（bulbar syndrome）と呼ばれる症状がみられ、言語障害（構音障害）、口蓋弓の麻痺（口蓋弓が縮小し、声が鼻声になる）、咀嚼筋の筋力低下、舌の萎縮、舌の筋攣縮などが特徴的である。

その後、嚥下障害により唾液がにじみ出る、いわゆる唾液漏が発症する。 これらの障害により、食物を摂取することが困難になる。 そのため、患者は栄養失調や栄養不良を起こす。 発症すると、患者の予後は悪化する。

純粋な球麻痺症候群に罹患した場合、生存期間は平均3～4年である。

ALS症例のごく一部は、最初に呼吸機能低下として現れる。

低換気と高カプニア（血液中の_CO2濃度が高い）が最初は主に睡眠中に起こり、患者は頭痛で目覚め、日中は疲労と神経過敏に悩まされる。

最終段階では呼吸不全が起こり、ALS患者は死亡する。

認知機能障害や心理的、感情的な問題も臨床像の一部である。

これらは主に付随する問題である：

• 前頭側頭型認知症
• うつ病
• 情緒不安定
• 疲労
• 睡眠障害
• 便秘
• 慢性疼痛

現在では、ALSは様々な症状を示す症候群と呼ばれている。

ALSには8つの表現型が知られている：

1.脊髄表現型

主に四肢の筋力低下によって発症する。 全体として、患者の70％が罹患している。

2.球麻痺表現型

嚥下障害、言語障害、舌萎縮、舌筋攣縮（筋の痙攣）により発症する。 四肢の症状は後に現れる。

3.進行性の筋萎縮

病変は下部の運動ニューロン、すなわち神経筋円板に孤立している。

4.原発性側索硬化症

脊髄上部の運動ニューロンが純粋に侵されるもので、まれなタイプである。

5.偽性多発神経炎型

指先の筋肉にのみ病変がみられる。

6.片麻痺型

片側の四肢の中枢性麻痺を呈する。 顔面運動能力の障害はない。

7.上腕筋萎縮性片麻痺型

上肢の麻痺と下肢の運動障害が混在する。

8.モノメリック筋萎縮症（フレイルレッグ症候群）

片肢のみ、下肢の運動ニューロンだけに運動障害がある。

筋力低下、下肢、特に足と足指の萎縮が特徴である。 15～25歳の患者に発症するが、症状発現後はそれ以上進展せず、他の筋群に進行することなく静止する。

ALSの診断は、主として特徴的な臨床経過に基づいて行われる。 その他の検査はあくまでも補助的なものであり、症状の他の原因を除外するためのものである。

そのため、ALSの診断は「除外基準（per exclusionem）」と呼ばれる特殊な方法で行われる。

診断基準は陽性基準(臨床所見で認められるもの)と陰性基準(ALSと診断するために認められないもの)に分けられる。

1. 陽性診断基準：末梢の運動ニューロン病変、中枢の運動ニューロン病変、経時的な病変の進行。
2. 陰性診断基準：他の神経疾患の症状がないこと、括約筋（括約筋）障害がないこと、末梢神経や筋肉に病変がないこと、重大な認知障害がないが離散的なものであること

ALSの診断において重要な検査は筋電図検査である。

この検査の原則は、筋肉や神経線維に起こるある種の病的な電気的変化を調べることである。

このような電気的変化は、皮膚のすぐ下に針状の電極を刺し、皮膚表面に直接電極を貼り付けて検出することもできる。

関連する神経線維や神経根を電気インパルスで刺激することで、筋肉や神経の表面で観察できる反応を誘発する。 このようにして、調査対象の神経の伝導性を知ることができる。

刺激は痛みや不快感を伴うことがある。

これらの表面電極や電極針からの情報は、コンピューターで処理される。

筋の電気的変化をグラフ化したものを筋電図という。

ALSの診断には、エル・エスコリアル（El Escorial）診断基準が用いられており、何度か更新されている。 現在では、末梢運動ニューロンの病変による筋電図異常の像と臨床経過が同等であると考えられている。

この基準によると、4つの部位の機能が評価される：

1. 脳幹（舌筋、咬筋）。
2. 胸髄（脊椎付近の筋肉、腹筋）
3. 頸部
4. 腰仙部

これらの部位のうち少なくとも3つに臨床所見と筋電図上の病理所見が認められれば、ALSと確定診断できる。

ALSの可能性があると診断されるのは、これらの部位のうち2つに臨床所見と筋電図上での病理所見があり、少なくとも下部運動ニューロンの病変が認められる場合である。

しかし、体幹・胸髄領域では、1つの筋にのみ異常所見が認め られれば十分である。

筋電図検査では、運動軸索ニューロパチーだけでなく、筋の神経支配の喪失によって生じる筋しゅく（筋の痙攣）も検出することができる。 この所見は、ALSの特徴的な臨床像である麻痺の発症の数年前でも陽性となることがある。

しかし、筋収縮のみでALSの存在を示すことはない。

筋攣縮は健常人や他の神経疾患でも時折みられ るが、典型的には椎間板ヘルニアなどの慢性神経根症でみられ る。

この場合、画像診断は症状の原因となる他の病態を除外するためにのみ行われる。

MRIでは特定の変化が見られるが、それはALSに特異的なものではないので、診断に重要な意味を持たない。

腰椎穿刺とそれに続くリカー検査に関して言えば、現在では筋電図もその重要性を失っている。

現在も、臨床症状が出現する数年前のALS患者の酒液に含まれるバイオマーカーの可能性について研究が続けられている。 酒液中のニューロフィラメントの増加に関する研究は有望であると思われる。

鑑別診断

ALSは他の疾患を除外することで診断が確定する。 最も一般的な疾患は以下の通りである：

• 椎間板ヘルニアの頚髄症

頚椎の疼痛、知覚障害、上肢への放散痛がみられる。 頚髄のMRIまたはCTスキャンで診断が確定する。

• 多巣性運動ニューロパチー

進行は非常に緩徐で、ALSとは異なり末梢の運動ニューロンだけが侵される。

• ケネディ病（脊髄球脊髄性筋萎縮症）

X染色体に関連する遺伝性疾患。 つまり、この疾患は女性から感染し、男性のみが罹患する。 進行性の筋力低下と筋萎縮がみられ、四肢と舌に筋収縮を伴う。 しかし、中枢性運動ニューロンの病変はみられない。 女性化乳房も目に見える特徴である。

• 筋疾患

多発性筋炎や筋炎のような緩徐に進行する疾患で、筋電図や筋生検によって区別される。

• いわゆる腫瘍随伴症候群におけるALSの二次型

腫瘍性疾患の中には、随伴症状として様々な神経症状や疾患を引き起こすものがある。 このような症候群は腫瘍随伴症候群と呼ばれる。 これらはまれな疾患である。 腫瘍性疾患と同時に古典的なALSが発症することが多い。

ALSは忍び寄るような局所的な発症が特徴である。

最初は、ボタンをかける、縫う、鍵を開ける、字を書くなどの不器用さなど、非特異的な細かい運動障害を経験する。

下肢の場合、最初の症状は「脱落足」や「タップダンス」（足の麻痺）である。 ALSがこのような症状の原因であると考えられることはまれである。 末梢麻痺を引き起こすより一般的な神経疾患としては、神経根症や峡部症候群などが考えられる。

筋力低下と筋萎縮が進行し、筋収縮を伴い、全経過で疲労が悪化し、身体活動が低下する。

患者は徐々に身の回りのことができなくなり、日常生活動作、食事、歩行、後には車椅子の介助を必要とするようになる。

末期には呼吸不全が進行し、呼吸器感染症に罹患しやすくなり、急速に死亡する。

診断からの生存期間は、約半数の症例で約2年半である。
約20％の患者は5～10年生存する。

生命を著しく縮める予後不良因子は以下の通りである：

• ALS診断時の年齢が高い。
• 早期の呼吸筋病変
• 肘窩部での発症