嚢胞性線維症とは何ですか？ 原因、診断

嚢胞性線維症（CF）は遺伝性の疾患であり、人体の複数の臓器に影響を及ぼす。 生まれたときにわかるが、成人になってから診断されるものもある。

嚢胞性線維症の最も深刻な部分は、肺と肝臓の障害と考えられています。 これが最終的に嚢胞性線維症患者の短命の原因となります。

治療は複雑で、すべての臓器系の症状に対処する。 保存的治療に失敗した場合は、臓器移植が行われる。 移植は多くの場合、若くして必要となる。

嚢胞性線維症は中世から知られている病気で、主な症状は粘液の産生である。 このため、ムコビシドーシスという古い病名が付けられた。

1936年、スイスの小児科医であったファンコーニ博士によって、この病気に関する最初の医学的記述がなされた。 その後、ファンコーニ博士の診断に重要な発見を加える医師や科学者が現れた。

この病気に関する最も重要な発見のひとつは、嚢胞性線維症の原因となる遺伝子の変異とその症状の局在を明らかにしたことである。

この発見は分子生物学者のロバート・ウィリアムソンとL.C.ツイによってなされ、1985年に遺伝子の位置を特定し、1989年にその遺伝子と産物の単離に成功した。

嚢胞性線維症の遺伝子は第7染色体にあり、その産物は嚢胞性線維症膜貫通伝導調節因子（CFTR）である。

この遺伝子に変異があると、塩化物チャネルが機能不全になる。

CFTR遺伝子に変異を持つ子供は2,500人に1人の割合で生まれる。 これは、白人人種に最も多く見られる遺伝性疾患である。 かつては、子供が思春期に達しないことが多かったため、この病気は致命的と考えられていた。

現在の最新の治療法では、嚢胞性線維症は「生命を縮める」病気と考えられている。

嚢胞性線維症の患者は45歳まで生きることができる。

しかし、CFTR遺伝子変異を持つ人は、人口比ではるかに多く、およそ25人に1人がクロライドチャネル遺伝子変異を持っている。

逆説的だが、中世では、これらの人々は致命的なコレラ（コレラ菌の原因菌）に対する "免疫 "を持っていた。

コレラは大量の下痢を引き起こし、体内の塩分と水分が大量に流出した。 人々は主に脱水症状と体内環境の乱れによって死亡した。

しかし、コレラ毒素は変異したCFTRチャネルに結合することができなかったため、この変異を持つ人々は塩化物や水分の漏出を伴う下痢を発症しなかった。

嚢胞性線維症の主な原因は、7番染色体の長腕にあるCFTR（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator）遺伝子の変異である。

実際には、両親とも変異の保因者で、無症候性ヘテロ接合体（Aa）と呼ばれる。

両親ともに変異遺伝子を持つ場合、病気の子供が生まれる確率は25％である。

この病気は常に水平的に、つまり親から子へと2世代で遺伝する。 男女とも同じように罹患する可能性がある。 近親婚の場合、突然変異のリスクは高くなる。

嚢胞性線維症遺伝子を損傷し、クロライドチャネルを機能不全にする可能性のある変異は現在約1500種類知られている。

遺伝子の機能障害とは、遺伝子が完全に機能しないこと、細胞膜に正しい位置に組み込まれないこと、あるいは体内での遺伝子の産生が不十分であることと定義される。

塩化物イオンを細胞内外に移動させるだけでなく、クロライド・チャンネルには他にも多くの機能がある。

他のイオンの移動のための他の膜チャネルを調節し、細胞小器官（特に重要な産物の輸送に積極的に関与するゴルジ装置）を酸性化し、タンパク質の細胞内外への輸送を調節し、窒素酸化物を形成することによって細胞の抗菌・殺菌能力を担っている。

クロライドチャネルの機能障害により、汗中の塩化物イオン（Cl）とナトリウムイオン（Na）の濃度が高くなり、嚢胞性線維症の子供の汗は塩辛い（NaCl）。

呼吸器系、消化器系（特に膵臓、胆嚢、肝臓、腸）、生殖器系など他の重要な臓器系でもナトリウムの吸収が亢進する。

ナトリウムは水とともに細胞内への吸収率も高まるため、臓器から分泌される分泌物はすべて脱水状態となる。

分泌物の脱水は、呼吸器系の粘液の濃厚化、膵酵素の分泌障害、胆汁の濃縮、腸内粘液の濃厚化、生殖器系の粘液の濃厚化、精子産生の低下をもたらす。

ゴルジ体の酸性化障害（pH低下）により、粘液を "薄くする "機能を持つ重要な化学的硫黄化合物の産生が低下する。

ゴルジ装置の第二の重要な機能は、シアロトランスフェラーゼの活性であり、これが阻害されるとアシアロギルコシドが産生され、このアシアロギルコシドが主にシュードモナス属の細菌群のレセプターとなる。

これらの細菌は、さまざまな抗生物質に対して耐性を示し、治療が困難で長期間を要する。 この病原体による慢性的なコロニー形成は、嚢胞性線維症患者に典型的である。

嚢胞性線維症は、複数の臓器に障害を伴う疾患である。 塩化物チャネルの機能不全は、すべての臓器に影響を及ぼし、その損失は進行する。

呼吸器系からの症状

気道に存在する濃くなった粘液が、特に気管支樹の小さな部分を詰まらせる。 小さな繊毛の動きも妨げられる。 繊毛は粘膜の薄い突起で、うねるような動きによって気道を掃除する。

その結果、気道粘膜の自然な防御機能が低下し、さらに呼気には抗菌機能を持つ低レベルの窒素が含まれる。

このような病的過程により、以下のような症状が現れる：

• 免疫介在性慢性気道炎症
• 気管支拡張症（炎症を伴う気管支の拡張）
• 線維性（硬く柔軟性のない）組織の縁を伴う嚢胞の形成。
• 副鼻腔の慢性炎症-副鼻腔炎
• 鼻ポリープ
• シュードモナス属、黄色連鎖球菌、インフルエンザ菌、バークホルデリア・セパシア属の耐性菌の反復感染によるセパシア症候群（膿瘍形成を伴う肺の炎症、敗血症および臓器不全の発症）。
• 真菌症の頻発-真菌による呼吸器感染症
• 呼吸不全（肺不全）は早死にを招く。
• 手指のこわばり-長期の低酸素状態（組織への酸素供給不足）で血管の接続部が開くことによって起こる。

消化器系の症状

腸内で粘液が濃くなり、腸絨毛の動きを妨げ、腸の通りを悪くします。 腸閉塞が起こります。

この症状はすでに胎内にいる赤ちゃんにもみられることがあります。 メコニウム（胎便に似たもの）が腸内にたまり、赤ちゃんは出生後最初の便を排出できなくなります。 メコニウムイレウスと呼ばれる腸閉塞が起こります。

成人期には、これは遠位腸閉塞症候群（DIOS）と呼ばれ、水分摂取が不十分であったり、調理したトウモロコシのような粘着性の食物を食べることによって引き起こされる。

膵臓は、消化酵素を含む液状の膵液を分泌する腺であり、これらの膵液が濃くなって排出されると、膵臓の管が詰まる。

膵液は臓器内部に蓄積し、嚢胞を形成する。 嚢胞は硬い線維組織に包まれている。

蓄積する分泌液と多数の嚢胞の圧力によって膵臓組織は分解され、酵素を産生する機能を徐々に失っていきます。

消化酵素が周囲の臓器に流出し、周囲の腹部臓器を消化し、破壊し、「かじる」。

この状態は、上腹部、臍の周囲、左胸郭の下の激痛を伴う。 この状態は膵炎と呼ばれる。

膵炎は周期的に再発し、炎症を起こした組織は治癒して線維性の瘢痕を形成する。 膵嚢胞性線維症が発症する。 この典型的な症状は、嚢胞性線維症の最初で唯一の徴候かもしれない。

膵臓の炎症と線維性の瘢痕の形成が繰り返されると、インスリンを産生するランゲルハンス島も損傷します。 インスリンの血液中への分泌が減少すると、糖尿病が発症します。

胆管は肥厚した胆汁を含み、排泄が困難になり、胆汁のうっ滞と胆石の形成が起こる。 慢性炎症は細胞の壊死（死滅）と線維性組織の形成を引き起こし、肝硬変を引き起こす。

消化管粘膜の防御機能が低下すると、細菌、特にクロストリジウムが増殖する。 これらの細菌は下痢を引き起こし、脂肪便を多く含む膵障害を伴う。

消化管症状のまとめ

• 腸閉塞
• 再発性膵炎
• 糖尿病
• 胆石形成と胆嚢炎
• 肝硬変
• クロストリジウム性下痢
• 直腸脱

CF患者における栄養不良

呼吸困難、慢性咳嗽、再発性感染症を引き起こす嚢胞性線維症の患者は、栄養要求量が増加している。

腸管の通過性が悪く、腸粘膜を覆う厚い粘液による栄養素の吸収障害、膵臓の機能障害と消化酵素の減少、胆石および腸への胆汁の分泌障害が、重要な栄養素、特に脂肪の消化吸収障害を引き起こす。

さらに、咳き込んだ粘液の嚥下、腹痛、体内 の慢性炎症の存在により、食欲が減退する。 そのため、CF患者は、栄養失調や栄養不良に悩まされる。 特に脂溶性のビタミン、すなわちA、D、E、Kの重篤な欠乏に悩まされる可能性がある。

生殖器系における症状

CF患者では、性的成熟と思春期の開始が遅 れる。 これは、慢性炎症と栄養不良によるものであ る。 これは主に、性的成熟と性ホルモンの産生に 不可欠な脂肪の不足によるものである。

嚢胞性線維症の男性の大部分（98％）は不妊症であ る。 これは、両方の卵管の壁が狭くなっているか、「くっ ついている」ことが原因である。

卵管は精子を睾丸から尿道に運び、射精の際に排出する。 精子は睾丸から射精に至ることはできない。 しかし、性機能は完全に保たれる。

しかし、子宮頸管の粘液が厚く、精子が卵子に到達しにくいため、妊娠はより難しくなります。

妊娠自体にもリスクがあり、病気の経過を悪化させ、酸素や栄養素の必要量を増加させます。 したがって、事前に妊娠を計画し、患者の健康状態を考慮し、妊娠全体を注意深く観察する必要があります。

妊娠に問題がある場合は、生殖補助医療センターでの体外受精を利用することができます。

汗腺と嚢胞性線維症

子宮蓄膿症の人も健康な人と同じように汗をかき、同じ量の汗を分泌する。

しかし、塩分の吸収障害があるため、汗管でNaClが再吸収されず、塩分が皮膚表面に排泄される割合が高くなります。

実際、患者の1-2%は正常な汗管機能を有している。

この病気の典型的な症状に加えて、嚢胞性線維症の診断を確定することができる多くの検査がある。

診断における大きな進歩は、嚢胞性線維症を確認するための新生児スクリーニングの導入である。

この検査では、新生児のかかとから採血し、免疫 反応性トリプシンを分析する。 CFでは、血液中のトリプシン が上昇する。 陽性であれば、さらに遺伝子検査を行い、 CF遺伝子の変異を確認する。

もう1つの検査法として、いわゆるピロカルピ ンイオントフォレーシス検査があり、これは、汗の 塩化物濃度を測定するものである。 正常な塩素濃度は、最大40mmol/l である。

この検査は専門のセンターで行われる。

血液学的血液検査と血液凝固因子検査は、重度の肝障害における出血障害を示す。

糞便中に排泄される脂肪の減少を分析すると、膵臓の機能障害の程度がわかる。

特に肺の機能を詳しく調べます。 重要な検査には、肺実質の変化を示す胸部X線検査があります。

肺の機能検査としては、スパイロメトリー検査がある。 患者が管に息を吐き、その気流の測定値から肺の機能的な能力を評価し、肺組織の損傷の程度を調べる。

喀痰、鼻腔ぬぐい液、扁桃腺の微生物学的検査 により、CF患者の呼吸器系に影響を及ぼす代表的な 細菌であるシュードモナス、黄色ブドウ球菌、イン フルエンザ菌、バークホルデリア・セパシアなどの病原 体が検出されることがある。

これらの病原体の検査には、長時間の培養（綿棒か ら細菌を培養すること）と長期間の治療が必要である。

肺や腹部のX線検査に加えて、肝臓、胆嚢、 膵臓の超音波検査（USG）やHRCT検査も行われ る。 HRCT検査は、肺の気管支拡張症や肺気腫の程度 をモニターするものである。

嚢胞性線維症の家族歴がある場合は、計画的な妊娠の前に遺伝カウンセリングを実施することがあります。 現在では、出生前診断、すなわち出生前の子供の遺伝子検査も可能です。

CFの最初の症状は、多くの場合、小児期に現れる。

しかし、ここ数十年では、30%の CF患者が成人になってから診断されている。

成人期に不妊症が調査された場 合、子宮蓄膿症の遺伝子変異によるクロライドチャネ ルの機能低下が認められる可能性がある。

乳児期におけるCFの存在は、出生直後の新生児の腸閉塞（メコ ニウムイレウス）などの典型的な症状によって示される。 新生児における2番目の疑わしい症状は、新生児黄疸の長期化である。

就学前の小児では、初期の鼻ポリープ（鼻粘膜の増殖）や副鼻腔炎の再発に悩まされることが多い。

年長児では、肝機能障害、肝臓の硬化や線維化、血性粘液の咳、性成熟障害（思春期の遅れ）など、より重篤な症状がすでにみられる。

生涯を通じて、患者は上気道と肺の気道の炎症を繰り返す。

咳は、CFのもう1つの症状であり、 CFに典型的な細菌である緑膿菌、バークホ ルデリア・セパシア、インフルエンザ菌などを 含む膿性の粘液を咳き込み、窒息させる。

血液中の酸素濃度が不十分な状態が長く続くと、指先の血管が代償的に開き、拡張し始める。 この症状は、クラブドフィンガーと呼ばれる。

膵臓の炎症、糖尿病、胆石を伴う胆嚢疝痛、肝障害、脂肪便、栄養失調を伴うビタミン欠乏症などが繰り返し起こる。

生殖年齢にある患者は、不妊症に悩まされ、特に 男性が多い。 女性は妊娠可能であるが、妊娠は母体と 胎児の両方にとって複雑である。

CF患者の生存期間は、近代的な治療が可能に なったため、かなり長くなっている。 かつては、 CF患者の生存期間は最大でも10〜15年であったが、 現在では、45年以上生存している。

死因は、呼吸不全、敗血症を伴う呼吸器感染症、肝硬変における食道静脈瘤からの出血であることが多い。