パーキンソン病：その原因、症状、ステージは？

パーキンソン病は、典型的な運動障害、特に振戦と筋肉の硬直による手足の運動制限を特徴とする病気です。

1817年にイギリスの医師で古生物学者のジェームズ・パーキンソンが命名した「振戦麻痺」という病名で知られていました。

しかし、当時のパーキンソンは、この病気の原因について全くわかっておらず、脊髄の損傷と誤解していた。

パーキンソンのすぐ後に、ドイツの科学者で外交官のヴィルヘルム・フォン・フンボルトや、おそらく最も有名なフランスの神経学者ジャン＝マルタン・シャルコーなど、歴史的に重要な医師や科学者が現れました。 シャルコーは観察された症状をさらに拡大し、発見者に敬意を表してパーキンソン病という決定的な病名を付けました。

シャルコーは、自律神経を抑制する作用のあるアトロピンを含むセント・ジョーンズ・ワートという薬草で、患者の震えを一時的にでも抑えることができたのです。

その後、この植物の種子には、現在のパーキンソン病治療薬の有効成分であるL-ドーパの天然型が含まれていることが発見され、中世の頃、熟練した薬草医がこの病気を治療していました。

パーキンソン病は、最も一般的な神経変性運動疾患です。

神経系の慢性進行性疾患であり、錐体外路性運動低下性硬直症候群と呼ばれる特徴的な運動障害によって発現します。

この障害は、脳内の神経細胞、特に黒質と呼ばれる部分の神経細胞が変性死することにより生じます。

これらの細胞の死は、運動の実行や調整、学習や思考を司る大脳基底核のドーパミンの不足を招きます。

パーキンソン病の主な運動症状は、振戦（ふるえ）、硬直（こわばり）、徐脈またはアキネジア（動作が遅い、または動作開始が困難）、体の不安定さです。 しかし、臨床像には、その他の運動症状や非運動症状も含まれています。

ドーパミン作動性ニューロンの消失に加え、脳幹の核、大脳皮質の下の白質、大脳皮質そのものなど、他の脳構造も損傷を受ける。

このような変化によって、神経伝達を媒介するさまざまな化学物質（神経伝達物質）が欠乏することになります。

このようなダメージが、自律神経症状、感覚症状、思考障害、行動障害など、パーキンソン病の他の症状の原因となっています。

パーキンソン病の発症率は、人口1,000人あたり年間約1～2人、60歳以上では人口100人あたり1人であり、年齢が上がるにつれて発症率は10倍になります。 したがって、年齢が最も重要な危険因子です。 パーキンソン病患者の約10％は、40歳未満です。

男性のリスクは中程度で、女性に比べて1.2：1の割合です。

また、農村部での生活や井戸水の飲用も危険因子とされています。

ヘロインに含まれるMPTPや特定の農薬や殺虫剤など、一部の化学物質は黒質の神経細胞に対して毒性があり、その早期変性を引き起こします。

これらの化学物質への暴露は、若くてもいわゆる非定型型のパーキンソン病を引き起こす可能性があります。

パーキンソン病と教育、食事、雇用、予防接種、アルコール摂取、動物との接触との関連は示されていません。

家族歴は重要な危険因子であり、第一度親族、すなわち子供や兄弟姉妹の相対リスクは約2倍から3倍に増加します。 パーキンソン病の家族型は症例の5 %から15 %を占めます。

特に、喫煙者では発症率が60％、コーヒー愛飲者では30％低下することが確認されており、喫煙とコーヒー飲用は保護因子と考えられている。

パーキンソン病は、脳の黒質と呼ばれる部位にあるドーパミン作動性神経細胞の病変を特徴とする病気です。

人体におけるドーパミンの働き

ドーパミンは、人体で自然に生成される、いわゆるカテコールアミンの一種で、他の重要なホルモンであるノルアドレナリンやアドレナリンの前駆体でもあります。

ドーパミンは、脳内で主に抑制的な働きをする神経伝達物質または神経ホルモンであり、いくつかの機能があります。

脳内のドーパミン作動性ニューロンは、いわゆる大脳基底核、特に黒質系に存在します。

大脳基底核は、感覚運動、認知、情動・動機づけなど、脳内でさまざまな機能を担っており、中でも学習は、運動と行動の相互作用をプログラムする重要な役割です。

神経の興奮の抑制（ドーパミン）と興奮（他の神経ホルモンや経路）のバランスが保たれて、身体の正常な思考、行動、運動機能が維持される。

ドーパミンの第2の作用部位は、脳のいわゆる中皮質系で、恐怖、快楽、喜び、中毒などの知覚に関与しています。

パーキンソン病では、上記のすべての部位でドーパミンの欠乏が生じます。 特徴的な症状は、作用部位と欠乏によって生じます。

脳内のドパミン作動性細胞の破壊

脳内のドーパミン作動性細胞は、様々な反応によって損傷を受けますが、中でも重要なのは、フリーラジカルや鉄の反応型が生成される酸化ストレスで、これらは直接細胞に対して毒となります。

また、α-シヌクレインというタンパク質の蓄積も原因の一つです。 α-シヌクレインとは、神経結合（シナプス）の可塑性に関わるタンパク質で、家族性のパーキンソン病では、α-シヌクレインの遺伝子が変異しています。

その結果、α-シヌクレインの繊維がレビー小体に蓄積されます。

また、遺伝子変異のないアルファシヌクレイン自体も、その特異な形と性質から、細胞に有害な影響を与えることがあります。

折り畳み方がおかしく、不溶性になり、細胞内に蓄積して凝集体を形成する傾向があります。

このプロセスの中間生成物は毒性があり、細胞が呼吸するミトコンドリアや、細胞を包んで受容・排泄・保護の役割を果たす細胞膜など、細胞の重要な機能や構造にダメージを与えます。

こうして神経細胞は変性していく。

α-シヌクレインは、神経細胞を通じて脳全体に広がる傾向があり、この伝達の仕組みが、病気が進行し続ける根底にあるのでしょう。

α-シヌクレインの蓄積は、一部の認知症（レビー小体型認知症、アルツハイマー病）、ダウン症、多系統萎縮症など、他の変性疾患の根底にもあります。

パーキンソン病は、その他多くの遺伝子変異によって引き起こされますが、最も一般的なものは、脳内で保護機能を持つタンパク質パーキンやユビキチン-C-ヒドロラーゼの遺伝子に変異があるものです。

この遺伝子が破壊されると、タンパク質が損傷し、細胞内で保護機能を果たせなくなる。 そのため、細胞はより簡単に、より早く死んでしまう。

初期段階では、パーキンソン病を認識するのは難しいかもしれません。

患者さんによっては、嗅覚障害とレム睡眠障害だけが観察されることもあります。

うつ病も初期によく見られる症状です。

運動症状は、代償機構が使い果たされ、ドーパミンレベルが正常値の50-30%以下になった時に初めて現れます。

初期には、関節痛や筋肉痛などの非典型的な症状がみられ、関節包の炎症などの誤診につながることが多い。

その後、典型的な症状が現れる：

• 運動機能低下（可動域制限）とそれに伴うブラディキネジア（動作の鈍化）およびアキネジア（動作の開始障害）。
• 硬直（筋肉や関節のこわばり）
• 安静時振戦
• 姿勢の乱れ

症状は通常、体の片側、上肢と下肢の両方に現れます。 病気の進行に伴い、体の反対側に移動していきます。

運動機能低下症（Hypokinesia

手の指に多く現れる。 そのため、最初は衛生、食事、着替えなどの日常生活の手先が不自由になる。 その後、寝返りがしにくくなり、介助が必要になる。

その他の運動機能低下症状としては、以下のようなものがあります：

• 文字を書く能力が低下する（書字障害）。
• 顔の表情が乏しくなる（軽躁状態）
• 歩行時の上肢の振り出し動作の喪失（シンキネシスの喪失）。
• 無口で単調な話し方（低音症、失語症）
• 早口言葉での不明瞭な発声（構音障害、頻音障害）
• 最後の音節や単語の繰り返し（ palilalia)

硬直（こうちょく

最初は、関節や筋肉の痛みとして現れます。 主に手足の筋肉が侵されます。

手足を伸ばすことが困難で、手足は肘など体の近くに曲げられ、首は胸の方に曲げられます。 硬直は特に安静時にみられますが、睡眠時には消失します。

振戦（しんせん

パーキンソン病では、安静時にも振戦が起こります。

下顎、舌、唇の振戦はあまりみられません。 頭頸部の振戦は、四肢の重い振戦から伝わることがあります。

ストレスの多い状況、精神的な興奮、疲労、もう一方の手足の動き、歩行時などに強調されます。

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姿勢の障害

パーキンソン病では、体幹が前方に曲がる、いわゆる屈曲姿勢が典型的です。 立ち姿勢が不安定で、小刻みに歩くシャッフル歩行も見られます。 患者は頻繁に転倒しやすく、重傷や骨折の素因になります。

"運動性硬直 "とは、動きが止まる、突然遮断されることを言います。 特に、出入り口などの狭い場所に入るときや、歩く方向を変えるときに顕著です。 歩き始めるときにためらいがあり、最初の一歩が踏み出せないことがあります。

パーキンソン病の患者さんは歩行が困難ですが、車椅子に拘束されることはほとんどありません。 これはこの病気の典型ではありません。

非運動性障害

自律神経系や精神疾患からくる症状です。

自律神経系は、自分の意思でコントロールできない末梢神経で構成され、体内のバランスを調整する働きがあります。

例えば、血管の平滑筋、胃や腸の平滑筋、汗腺や皮脂腺、ホルモン腺、瞳孔などを支配し、心拍も制御しています。

パーキンソン病では、このシステムが破壊され、便秘や脂性・鱗屑性皮膚などの症状が現れます。

また、病気の末期には、消化器系の問題、唾液の過剰分泌、発汗の増加、血圧の急激な変動、排尿困難、性機能障害、痛み、感覚障害などが見られます。

精神疾患の中ではうつ病が圧倒的に多く、パーキンソン病患者の半数が罹患しています。

うつ病のほか、精神症状もよく見られます：

• 無関心
• 喜べない
• 焦燥感
• パニック発作
• パラノイア
• 幻覚（特に暗闇で顕著に現れる
• 末期には、せん妄
• 学習・思考・記憶障害

睡眠障害は特に不快な症状です。 不眠症の原因は、運動機能の低下、夜間排尿、呼吸困難、レストレスレッグス症候群などです。

逆に、日中の睡眠、睡眠発作と呼ばれる突然の入眠は、治療に関連して起こります。

アキネティック・クライシス

パーキンソン病で最も深刻な合併症は、急性ドパミン欠乏症で、直ちに患者さんの生命を脅かすものです。

薬剤の突然の中止や、パーキンソン病の症状に対する薬剤の効果を阻害する別の薬剤の投与によって引き起こされることがあります。 また、胃の病気などで薬剤の吸収が悪くなることによっても引き起こされることがあります。

嚥下や呼吸ができなくなり、抑うつ、不安、体温上昇、脈拍の速さ、意識障害などがみられる。

診断は、臨床神経学的検査と障害の病歴に基づいて行われます。

パーキンソン病の臨床診断基準を満たせば、この診断が確定する可能性が高いです。

この基準では、いわゆるパーキンソニズムの患者さんが必要です。 これは、安静時の振戦、硬直またはその両方を伴う徐脈によって定義されます。

臨床的に証明されたパーキンソン病の場合、患者は4つの支持基準のうち少なくとも2つを満たす必要があります：

• 安静時振戦
• レボドパなどのドパミン作動性治療による劇的な改善
• レボドパによるジスキネジア（不随意筋運動）の存在
• シンチグラフィー（交感神経の働きに依存する心臓のノルエピネフリン取り込みを評価する画像検査）により示される嗅覚の喪失または心臓の交感神経の喪失の存在

パーキンソン病の症状がある患者さんにレボドパを投与する検査は、最も重要な検査の一つで、投与後に運動症状の軽減または少なくとも25％の改善が見られた場合、パーキンソン病と診断される可能性が高くなります。

薬物の吸収が悪いと偏るため、検査は絶食で行われます。

また、シナプスの神経細胞結合前にドーパミントランスポーターに結合する物質を投与して、単光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）を行うことができます。 DaTSCANという放射性医薬品が利用できます。

DaT SPECTは、パーキンソニズムの患者さんにおけるドーパミン作動性神経細胞死を検出するための非常に正確な検査です（感度および特異度98～100％）。

陽性であればドパミン作動性細胞の変性が確認できますが、パーキンソン病と、ドパミン欠乏も起こるパーキンソニズムと呼ばれる他の疾患（多系統萎縮症、進行性核上性麻痺など）を区別することはできません。

磁気共鳴画像法（MRI）は通常役に立ちません。 MRIの特異的な所見は、パーキンソン病と他のパーキンソニズムを区別するのに役立ちます。 しかし、一般的には使用されていません。

パーキンソン病はいくつかの段階を経て、治療薬が発明される以前、HoehnとYahrはパーキンソン病の自然な進行を表すスケールを作成しました。

1. 第1段階では、運動障害は一側性です。中間期1.5は、症状が一側性で、さらに言語障害、表情、姿勢の変化などの症状が見られる段階です。

2. 第2段階では、運動障害は両側性ですが、平衡障害はありません。 ここでも中間段階2.5があり、平衡障害の始まりに相当します。

3. 第3段階は、両側の運動症状とともに、転倒傾向を伴う完全な平衡障害の発現が特徴です。

4. 第4ステージでは、患者は重度の障害を持つが、歩行は可能である。

5. 第5期では、寝たきりや車いすの生活となります。

パーキンソン病は進行性の神経変性疾患であり、治癒することはありません。 そのため、パーキンソン病の予後はあまりよくありません。 この診断を受けた患者さんの生存期間は、多くの要因によって異なります。 患者さんの年齢と進行の速さが重要です。

平均生存期間を7～14年と推定する研究もあれば、最低20年とする研究もあります。

進行したパーキンソン病の患者さんで最も多い死因は、誤嚥性肺炎、つまり肺炎です。