ポンペ病とは何か、その症状、原因、診断は？

ポンペ病は全身の筋肉が侵される病気で、遺伝子変異により活性を失った酵素が原因である。

そのため、細胞内に大量のグリコーゲンが蓄積し、筋肉に損傷を与え、徐々に筋肉量が低下する。

呼吸筋や心臓が侵されると生命を脅かす病気となる。

文献上では、この疾患は同義語として、酸性マルターゼ欠乏症（AMD）、グリコーゲノーシスII型（GSD）、グリコーゲノーシスII型、酸性α-グルコシダーゼ欠乏症など、他の多くの病名で呼ばれている。

ポンペ病の診断と治療における画期的な進歩は、21世紀初頭に導入された乾燥血液滴下スクリーニング検査と酵素補充療法によってもたらされた。

この病気は筋力低下として現れ、放置すると進行し、患者の寿命を縮める。

この病気が最初に報告されたのは1932年、オランダ人のヨハネス・C・ポンペによってである。 彼は生後7ヵ月以内に原因不明の病気で死亡した幼児の筋肉を顕微鏡で観察した。 この病気の共通の特徴は心臓の肥大であった。

彼は、これらの乳児の筋肉に多糖類のグリコーゲンの小さな小結節が見られることに気づいた。

筋肉にグリコーゲンが沈着する原因が発見されたのは数年後のことで、ある酵素の欠乏であった。

ポンペは病理学者であると同時に、ファシズムの闘士であり反対者でもあった。 第二次世界大戦中、彼は他の反対者への警告として処刑された。 当時、彼はまだ44歳であった。

この病気は彼に敬意を表してポンペ病と名付けられた。

ポンペ病の世界的な罹患率は珍しく、約4万人に1人が罹患していると報告されている。 しかし、この病気の地理的な広がりは一様ではなく、民族的な違いもある。

アフリカ系アメリカ人では、有病率は若干高く、約14,000人に1人である。

多くの人がこの病気にかかっているにもかかわらず、適切な診断を受けていなかったり、気づいていなかったりする。

2004年、世界的なポンペ病登録が作成され、29カ国から1,200人以上の患者が登録された。

ポンペ病は、α-グルコシダーゼ、またはその代名詞である酸マルターゼと呼ばれる酵素の遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝病である。 この酵素は炭水化物の代謝を阻害する。

グリコーゲンは肝臓や筋肉にエネルギー貯蔵物質として存在する多糖類である。 その微細な形状は枝分かれしており、瓶を洗うブラシのようなものと考えることができる。

この枝分かれした繊維は、身体の主なエネルギー源であるグルコース分子からできている。 身体がエネルギーを素早く補給する必要があるとき、グリコーゲンから「噛む」。

グリコーゲンをグルコースに分解するために、体はα-グルコシダーゼ（GAA）という酵素を作り出した。

この酵素の活性が低下したり、あるいは全く存在しなくなると、グリコーゲンを利用することができなくなる。 利用されなかったグリコーゲンは肝臓、心臓、骨格筋に蓄積される。 これがポンペ病の主な特徴である筋疾患-ミオパチー-を引き起こす。

グリコーゲンの蓄積は、細胞が自分自身を「食べる」オートファジーと呼ばれる細胞内プロセスを引き起こす。

筋細胞にリソソームが蓄積すると、筋繊維の収縮装置が破壊され、機械的な損傷を受ける。

呼吸筋が最も影響を受けるが、その理由はまだわかっていない。

筋肉の衰えに加えて、神経の損傷もこの病気に関与している。

グリコーゲンは、神経の保護鞘を形成するシュワン細胞や、消化管の副交感神経支配を担う腸管神経叢に蓄積し、腸内容物の排出や酵素、酸、ホルモンの分泌を確実にする。

中枢神経系では、脊髄、脳幹およびグリア細胞にグリコーゲンが蓄積するが、末梢神経や中枢神経系に蓄積した過剰なグリコーゲンが臨床症状を引き起こすことはない。

この病気は常染色体劣性遺伝であるため、両親が病気である必要はなく、遺伝子変異の保因者であれば、その子孫に病気が現れる。

各個人は46本の染色体の遺伝子を持ち、その半分は母親から、半分は父親から受け継ぐ。

両親が突然変異の保因者（外見上は健康）である場合、その子供が臨床的にポンペ病を発症するリスクは25％、劣性形質の保因者であるリスクは50％、完全に健康である可能性は25％である。

ポンペ病の症状は、新生児や乳児では非常に重篤な経過をたどり、急速に進行して致死的となるものから、成人期には緩徐に進行する晩期症状となるものまで様々である。

ポンペ病には3つの病型があり、発症年齢によって乳児型、若年型、成人型に分けられる。

出生直後に発症するか、成人になってから発症するかは、GAA酵素の活性による。

ポンペ病の症状を有する新生児では、GAA活性はほとんどゼロである。 若年型では、GAA活性は1％から10％の間で変動する。 成人型では、酵素活性は5-30％保たれている。

成人型ポンペ病患者の大部分は約70％である。

小児型

最も重篤で急速に進行する病型であり、出生直後から症状が出現する。

いわゆる'floppy baby'症候群と呼ばれ、ボロ人形のようで、筋緊張低下や筋力低下がみられます。 心臓が極端に肥大し（心肥大）、重篤な不整脈や心不全を引き起こします。

小児では肝臓の肥大（肝腫大）を認めることもある。

乳児は呼吸不全と心不全で1歳頃までに死亡する。

若年型

この病型は1歳から18歳にかけて発症し、最初の症状として、幼児の粗大運動発達の遅れ、例えば歩行開始の遅れなどがみられる。

その後、子どもは不器用になり、体を動かすことを嫌い、同年齢の子どものように遊んだり、走ったり、運動したりしたがらなくなる。

その後、骨格筋、特に上肢と体幹の筋萎縮が顕著になる。

呼吸筋も侵されるため、呼吸不全を起こし、これが病気の初期徴候となる患者もいる。 軽度の運動や会話、食事でさえも、小児や青年はすでに激しく喘いでいる。

経過はかなり進行性で、1歳前後で発病した小児は6歳までに呼吸不全で死亡するが、年長児や思春期に発病した場合は25歳頃まで生存する。

成人型

この病気の最初の症状は3～4歳代に現れます。 生活の中で、階段や坂道を上るのに耐えられなくなったり、長時間の歩行や持久走、その他の活動に耐えられなくなるなどの軽い症状が現れることがあります。

このような症状があっても、ほとんどの人は医療機関を受診しない。

その後、肩甲骨の突出、側弯、筋肉の萎縮による手足のやせ、アヒル歩き、仙骨の猫背、座位からの立ち上がり困難などの身体的変化が目立ってくる。

患者の半数は呼吸困難になって初めて受診し、最初は軽い運動時のみ、後には安静時にも息が上がる。

この病型では、心臓病変は軽度か全くない。

ポンペ病患者の最も一般的な困難：

• 階段や坂道を上れない。
• 椅子から立ち上がるときの脱力感
• アヒル歩行や近視歩行とも呼ばれる不安定な歩行。
• 歩行時のつまずき、頻繁な転倒
• 腕を頭の上に上げる力が弱く、髪をとかしたり洗ったりするときに手を握ることができない。
• 走るときの障害
• 筋肉痛やけいれん
• 肩甲骨の突出
• 脊柱側弯症
• 運動時の急激な息切れ
• 睡眠中の呼吸困難、睡眠時無呼吸症候群
• 上気道感染症の再発
• 頭痛による目覚め
• 日中の著しい疲労
• 咀嚼筋の衰え、食物を飲み込みにくい。
• 不器用な舌
• 不明瞭な話し方
• 胃食道逆流

臨床像

ポンペ病の診断では、その特徴的な臨床像が決め手となる。 乳幼児では、症状はすぐに明らかになる。 全身の筋力低下と筋緊張低下が、この病気に注意を向ける主な症状である。

若年型および成人型では、症状はあからさまには現れず、徐々に現れることがある。

筋力低下の他の原因、例えば様々な型の筋ジストロフィー、筋炎、代謝性ミオパチーなどについては、診断上区別して考えることが重要である。

血液生化学分析

クレアチンキナーゼ(CK)は細胞の細胞質、特に骨格筋、心臓、脳に存在する酵素である。

血中濃度が上昇するのは、筋肉細胞が損傷した場合、心臓発作後などで心筋が損傷した場合、血液脳関門が損傷した場合などである。

また、極度の筋肉運動後、筋肉注射後、外傷後、腎疾患、筋ジストロフィーなどの筋疾患でも値が上昇することがある。

筋電図検査

筋電図検査(EMG)は、筋肉の電気的活動に関する情報を提供する補助的な神経学的検査である。 筋疾患の診断に加えて、多くの神経疾患の調査にも使用される。

この検査では、筋肉に針を刺して電極とし、微弱な電気インパルスを筋肉の検査部位に送ります。 これが隣接する神経線維を刺激し、筋肉のチックとして現れます。

結果はモニター上に曲線で表示される。

ポンペ病では、いくつかの非特異的な筋電図曲線の病態が見られる。 結果は常に他の検査と相関させる必要がある。

筋生検

ポンペ病の診断には筋生検、すなわち外科的に筋肉の一部を切除し、顕微鏡下で病理組織学的検査を行うことが不可欠である。

しかし、すべての筋肉が同じように損傷しているわけではないので、グリコーゲンの蓄積によって損傷していない筋肉からサンプルを採取した場合、偽陰性となる可能性がある。

酵素活性の証拠

ポンペ病の診断を証明する非常に特異的な検査は、α-グルコシダーゼという酵素の活性が低下しているか、あるいはないことを証明することである。

グリコーゲンが蓄積した細胞小器官であるリソソームを含む組織（リンパ球を含む血液、生検で得られた皮膚や筋繊維など）を調べます。

比較的近代的な方法としては、乾燥した一滴の血液からα-グルコシダーゼという酵素の活性を測定する方法がある。 この検査は2001年に発明されたもので、簡便であるためスクリーニング、すなわちポンペ病患者を積極的に探すのに適している。

陽性の場合は、リンパ球、線維芽細胞、筋肉からのGAA酵素の検査、または遺伝子検査によって診断を確定する必要がある。

遺伝子検査

これは、α-グルコシダーゼ遺伝子の変異の有無を検出するDNA分析である。 現在、この遺伝子に影響を及ぼし、GAA欠損症を引き起こす可能性のある遺伝子変異は約300種類知られている。

ポンペ病の経過はいくつかの要因に左右される：

• 病型
• GAA酵素の活性
• 最初の症状が現れる年齢
• 正しい診断と適切な治療

最も重篤な経過をたどるのは小児型で、α-グルコシダーゼの活性がほとんどないことが特徴である。

呼吸不全や心不全で死亡する。

若年型および成人型では、少なくともいくらかのGAA活性が存在するため、経過は幼児型ほど急速には進行しない。

本疾患の患者の生命を縮める最大のリスクは呼吸筋の侵襲であり、平均して30歳から50歳の間に人工呼吸が必要となる。

観察研究によると、最初の症状が出てから人工呼吸を導入するまで平均15年かかる。

そのため病気の進行はさまざまで、ほとんどの患者は徐々に車椅子に乗るようになり、一日中他人の介助を必要とするようになる。

呼吸不全が最も多い死因である。